Gegen den Australier Bernard Tomic gelang Federer ein Traumstart, nahm er dem 19-Jährigen doch gleich den Aufschlag ab. Bei eigenem Service bekundete der Schweizer in der Folge keine Probleme - er gab im ersten Satz nur sechs Punkte ab, obwohl nur 50 Prozent der ersten Aufschläge im Feld waren. Im zweiten Durchgang sorgte Federer mit dem insgesamt dritten Break zum 4:3 für die Vorentscheidung. Danach liess er nichts mehr anbrennen und verwertete nach 62 Minuten mit dem siebten Ass seinen ersten Matchball. Federer wies insbesondere bei den Gewinnschlägen (27:12) deutliche Vorteile auf, und am Netz agierte er nahezu fehlerlos (11 Punkte aus 12 Netzangriffen). Auch die Anzahl Fehler (16) hielt er in Grenzen. Es war für den Schweizer der dritte Sieg im dritten Duell gegen Tomic.

In der Runde der letzten acht bekommt es Federer mit Mardy Fish zu tun. Der Amerikaner, die Nummer 20 der Weltrangliste, trat bisher ebenfalls sehr souverän auf und gab in drei Spielen bloss 15 Games ab. Im Achtelfinal bezwang er den Tschechen Radek Stepanek 6:3, 6:3. Federer trifft bereits zum neunten Mal auf den Einheimischen, wobei er sieben Duelle für sich entschied. Die bislang einzige Niederlage erlitt er 2008 in Indian Wells (3:6, 2:6). Auch in Cincinnati traten die beiden einmal gegeneinander an - 2010 im Final, als Federer in drei Sätzen triumphierte und seinen vierten Turniersieg im Bundesstaat Ohio nach 2005, 2007 und 2009 realisierte.

Olympiasieger Andy Murray verpasst dagegen den Einzug in die Viertelfinals. Der 25-jährige Brite musste sich dem Franzosen Jeremy Chardy 4:6, 4:6 geschlagen geben. Murray fand nur selten zu seinem druckvollen und sicheren Spiel. Nach 98 Minuten beendete Chardy das Match.